线粒体未折叠蛋白反应对Aβ蛋白聚集毒性的影响 - 赵思旭; 邓雯娟; 钟子源; 贾伟章 (Zhongshan Daxue xuebao. Yixue kexue ban)
【目的】探讨线粒体未折叠蛋白反应（UPR mt ）对阿尔茨海默病（AD）Aβ蛋白聚集毒性的影响。【方法】将秀丽线 虫（Caenorhabditis elegans）线粒体外膜tomm-22、内膜E04A4.5以及atfs-1基因克隆并构建L4440干扰载体，转化HT115感受 态细胞以制备 tomm-22、E04A4.5 和 atfs-1 RNA 干扰菌。研究 tomm-22 和 E04A4.5 RNA 干扰对转基因线虫 AD 疾病模型 CL4176和CL2006瘫痪进程的影响。观察tomm-22和E04A4.5 RNA干扰后野生型线虫N2寿命，检测ATFS-1信号在抑制Aβ 蛋白聚集毒性中的作用，分析tomm-22和E04A4.5 RNA干扰后转基因线虫SJ4100 UPR mt 动态变化，以及转基因线虫DA2123 自噬水平。【结果】通过对线虫线粒体tomm-22和E04A4.5基因克隆及构建RNA干扰菌建立了UPR mt 模型，证实能够抑制AD 疾病模型CL4176 Aβ蛋白聚集毒性并延缓其瘫痪进程。野生型N2在喂食tomm-22和E04A4.5 RNA 干扰菌后寿命明显缩 短，而渐进性瘫痪线虫AD模型CL2006呈现前期延缓瘫痪而后期加速瘫痪的生理现象，说明UPR mt 呈现短期缓解线粒体应 激和改善线粒体功能的调节作用。通过atfs-1 RNA干扰证实延缓线虫AD模型CL4176瘫痪进程与ATFS-1信号不直接相 关。然而，tomm-22和E04A4.5 RNA干扰后UPR mt 呈现逐渐增强的趋势，并进一步诱导自噬相关分子LGG-l的上调表达，提 示RNA干扰延缓AD瘫痪进程是通过提高线虫体内自噬活性而发挥作用。【结论】线粒体UPR mt 通过协调线粒体与细胞核之 间的信号转导能够抑制Aβ蛋白聚集毒性，有助于恢复线粒体乃至细胞内蛋白质稳态，保障细胞正常生理功能，为AD等神 经退行性疾病的早期预防和治疗提供新的靶点。